華海遭遇歐美禁令！海外布局哪些工作需強(qiáng)化？

　　醫(yī)藥網(wǎng)9月30日訊　當(dāng)?shù)貢r間9月28日，美國FDA將浙江華海藥業(yè)置于進(jìn)口警戒狀態(tài)，要求浙江華海藥業(yè)確定雜質(zhì)產(chǎn)生的原因并完善其質(zhì)量體系。此次警戒將禁止其所有原料藥，以及使用其原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國市場。

 

　　與此同時，歐洲藥品管理局（EMA）28日亦發(fā)布公告稱，由于華海藥業(yè)位于浙江臨海川南的工廠在纈沙坦生產(chǎn)過程中，并未能夠很好地遵守GMP相關(guān)規(guī)定，因此該生產(chǎn)基地生產(chǎn)的纈沙坦原料藥將被禁止進(jìn)入歐盟。同時，EMA也在考慮對華海藥業(yè)臨海川南工廠生產(chǎn)的其他產(chǎn)品采取行動。

 

　　行業(yè)猜測，這是今年7月份華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件的后續(xù)。截至目前，華海藥業(yè)并未對此作出回應(yīng)。據(jù)華夏時報報道，華海藥業(yè)表示具體情況會在國慶節(jié)后發(fā)布公告。

 

 

 

　　事實上，受纈沙坦原料藥事件影響的藥企不止華海藥業(yè)。今年8月份，珠海潤都的纈沙坦原料藥也遭到了韓國媒體的質(zhì)疑，但珠海潤都發(fā)公告澄清公司只是韓國某原料藥生產(chǎn)企業(yè)的原料粗品供應(yīng)商，韓國官方實際抽查檢測的樣品為韓國企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥，并非抽檢潤都制藥的原料粗品。

 

　　在中國臺灣，8月初，其監(jiān)管部門新公布了N-二甲基亞硝胺（以下簡稱NDMA）雜質(zhì)限度值（不得超過0.1ppm）?？紤]到臺灣尚有輸入其它來源的纈沙坦原料藥，“臺灣食藥署”進(jìn)行了全面排查，華海藥業(yè)、天宇股份、潤都制藥等多家企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢出NDMA不純物。

 

　　事件發(fā)生后，潤都制藥對公司生產(chǎn)的373批次纈沙坦原料進(jìn)行了自檢，結(jié)果低于限定值0.3ppm。（EMA暫定參考限定值 0.3ppm）

 

　　按照此前華海藥業(yè)的澄清公告，2018年6月15日，其在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)，生產(chǎn)工藝均經(jīng)過相關(guān)國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。該公司從防范風(fēng)險的角度考慮，決定主動召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥，并與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動召回使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。

 

　　實際上，在華海制藥纈沙坦原料藥事件發(fā)生之前，全球各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未對該雜質(zhì)提出過檢測要求。顯然，纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的情況，是隨著產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。

 

　　據(jù)了解，關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會） 管理委員會正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。今年7月11日，華海藥業(yè)收到 EMA 所屬機(jī)構(gòu)歐洲藥典委員會（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會對 NDMA 雜質(zhì)的毒性進(jìn)行進(jìn)一步的評估。

 

　　目前，按照 ICH M7的要求，將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于 EMA 尚在進(jìn)行進(jìn)一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)。7月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計算）。8月6日，韓國發(fā)布了纈沙坦中NDMA限度標(biāo)準(zhǔn)，也為0.3ppm。

 

　　藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴于人類的認(rèn)知水平，以及檢測手段的發(fā)展水平，而對基因毒性雜質(zhì)的研究是一個逐漸深入的過程。

 

 

 

　　EMA在最近的現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，在纈沙坦生產(chǎn)過程中，華海并未能夠很好地遵守GMP相關(guān)規(guī)定。根據(jù)財聯(lián)社的報道，F(xiàn)DA在9月20日發(fā)布了對華海藥業(yè)現(xiàn)場檢查的483文件，指出了公司在生產(chǎn)中的11個問題。接下來，華海藥業(yè)要讓FDA和歐盟相信，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量體系得到進(jìn)一步完善，沒有問題了才有可能重返歐美市場。

 

　　同時，這也給同樣有產(chǎn)品出口歐美市場的其他企業(yè)敲了警鐘，國外不同國家的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)各有不同，新的發(fā)現(xiàn)會在全球起連鎖反應(yīng)。

 

　　 “國內(nèi)出口的企業(yè)一定要有風(fēng)險意識。”同樣有產(chǎn)品布局海外的藥企負(fù)責(zé)人提到，針對這次華海的事件，其表示也要給員工“敲黑板”，通過這一事例，對公司員工進(jìn)一步培訓(xùn)。

 

　　FDA也就此提醒制造商，他們有義務(wù)去開發(fā)并且使用合適的方法進(jìn)行雜質(zhì)檢測，包括變更生產(chǎn)工藝時。如果制造商檢測到新的或者含量更高水平的雜質(zhì)，他們應(yīng)該對此作出充分的評估并且采取相應(yīng)措施，以確保產(chǎn)品對病人安全。

 

　　這次的事件，也讓人想起2010年海普瑞的肝素鈉事件，“百特事件”中標(biāo)準(zhǔn)肝素鈉制劑的不良反應(yīng)事件直接波及了我國肝素鈉原料藥企業(yè)。在事件查明之后，美國FDA對海普瑞現(xiàn)場復(fù)查結(jié)果為“零缺陷”，美國和歐盟最終都決定修訂藥典中的肝素鈉原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　美國和歐盟對于產(chǎn)品安全生產(chǎn)問題尤為重視。FDA 官網(wǎng)顯示，2017 年度，美國 FDA 共針對 1075 次藥品召回發(fā)出了報告。美國應(yīng)對這類事件，除了發(fā)布進(jìn)口警戒公告之外，還有發(fā)布警告信、罰款等舉措。近些年，印度藥企因為數(shù)據(jù)造假、原料藥生產(chǎn)沒有按照GMP要求生產(chǎn)等因素也收到了不少警告信。2016年，F(xiàn)DA給印度IPCA、MEGAFINE在內(nèi)等公司發(fā)了警告信，表示其生產(chǎn)嚴(yán)重偏離現(xiàn)行原料藥GMP的要求，也出現(xiàn)了原料藥重大CGMP缺陷。而其中，最為關(guān)注的是印度Ranbaxy公司違背GMP操作規(guī)定最終被開除罰款并禁止相關(guān)產(chǎn)品流入美國市場。

 

　　隨著中國正式成為ICH管理成員國，也意味著中國的藥品監(jiān)管體系開始融入國際認(rèn)可的監(jiān)管體系中，對企業(yè)而言，產(chǎn)品的質(zhì)量安全體系建設(shè)尤為重要。

 

　　這點從美國FDA對藥品供應(yīng)鏈全球化和不斷變化的藥品生產(chǎn)環(huán)境的應(yīng)對態(tài)度中可以看出。FDA建立了一個監(jiān)管框架，以確保任何生產(chǎn)地點生產(chǎn)的任何藥品都符合相同的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為了確保在美國境外生產(chǎn)的藥品符合FDA的安全和療效標(biāo)準(zhǔn)，與其他境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作和協(xié)調(diào)也至關(guān)重要。有資料顯示，美國FDA局長曾在公開場合提到，如果在生產(chǎn)工藝或者控制措施中發(fā)現(xiàn)問題，并且有可能提高生產(chǎn)出不安全產(chǎn)品的風(fēng)險，應(yīng)快速糾正問題。必要時，F(xiàn)DA會行使與評估風(fēng)險相稱的監(jiān)管權(quán)力，包括發(fā)布進(jìn)口警報、警告信，F(xiàn)DA還將與制藥企業(yè)合作召回藥品，扣押藥品或?qū)ιa(chǎn)商發(fā)布禁令。FDA將繼續(xù)在合規(guī)行動和執(zhí)法工作中保持警惕。

 

　　 “一定要給予全面的權(quán)限去建立健全質(zhì)量體系，不能急功近利，要建立一支經(jīng)得起考驗的質(zhì)量藥證團(tuán)隊。這個需要人才、投入，甚至犧牲一些銷售和利潤，還要持之以恒。這并不容易，特別有時產(chǎn)品多了，顧不過來。”上述企業(yè)負(fù)責(zé)人提到，“國際環(huán)境復(fù)雜，對于出口企業(yè)而言，是不容易的。”