纈沙坦事件持續(xù)發(fā)酵，全球范圍內(nèi)尚無確定標準

　　醫(yī)藥網(wǎng)8月13日訊　繼前段時間華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件后，珠海潤都制藥股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦原料藥又遭到韓國、中國臺灣媒體質(zhì)疑。8月7日，海外媒體也曝出了關于“韓國降壓藥檢出致癌物，原料來自珠海廠商”的報道。報道稱，這是又一中國制藥原料被檢出含有致癌物。事實是否如此？

 

　　針對此事件，珠海潤都制藥股份有限公司（以下簡稱潤都制藥）昨日發(fā)出澄清公告。

 

　　公告表明：“我公司從未在韓國注冊Valsartan（纈沙坦）原料藥，亦未向韓國市場銷售過纈沙坦原料藥。公司按合同要求僅向韓國市場銷售纈沙坦原料藥的原材料（即原料粗品），韓國企業(yè)必須經(jīng)過后續(xù)的生產(chǎn)工序（尚無法得知該公司在韓國注冊的工藝），最終生產(chǎn)出纈沙坦原料藥上市銷售。”

 

　　潤都制藥是韓國某原料藥生產(chǎn)企業(yè)的原料粗品供應商。據(jù)韓國食品醫(yī)藥安全廳（MFDS）8月6日公布的消息，韓國官方實際抽查檢測的樣品為韓國企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥，并非抽檢潤都制藥的原料粗品。

 

　　潤都制藥相關負責人認為，報道中宣稱的內(nèi)容“這是又一中國制藥原料被檢出含有致癌物”嚴重失實，誤導社會公眾。

 

 

　　采訪中，記者了解到，纈沙坦原料藥事件在臺灣地區(qū)也在持續(xù)發(fā)酵。起因在于，8月2日，臺灣地區(qū)監(jiān)管部門新公布了N-二甲基亞硝胺（以下簡稱NDMA）雜質(zhì)限度值（不得超過0.1ppm）。考慮到臺灣尚有輸入其它來源的纈沙坦原料藥，“臺灣食藥署”進行了全面排查，華海藥業(yè)、天宇股份、潤都制藥等多家企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢出NDMA不純物。

 

　　考慮到產(chǎn)品的安全性問題，目前，生達制藥公司決定自主預防性下架回收含有該成分的四項藥品，暫時停止上述藥品生產(chǎn)。

 

　　據(jù)了解，潤都制藥銷售給生達制藥公司纈沙坦的生產(chǎn)工藝于2014年獲得臺灣地區(qū)“食藥署”批準。

 

　　潤都制藥發(fā)布的公告稱，“截至2018年8月2日，我公司銷售給生達制藥公司的纈沙坦原料藥，按現(xiàn)行標準檢測合格后才用于纈沙坦制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。至于纈沙坦中含有極微量的NDMA雜質(zhì)，經(jīng)調(diào)查，該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微，且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。”

 

　　另外，事件發(fā)生后，潤都制藥對公司生產(chǎn)的373批次纈沙坦原料進行了自檢，檢驗方法的定量限為0.08ppm【（定量限：可以準確檢驗出的 NDMA 最低量），該數(shù)值遠低于EMA 暫定參考限定值 0.3ppm】，同時委托第三方檢驗機構抽取了連續(xù)3個批次送檢，結果均低于限定值0.3ppm。

 

 

　　實際上，NDMA是華海藥業(yè)在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化評估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定出來的一未知雜質(zhì)。NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。在華海制藥纈沙坦原料藥事件發(fā)生之前，全球各國藥品監(jiān)管機構均未對該雜質(zhì)提出過檢測要求。

 

　　據(jù)了解，關于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會） 管理委員會正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。今年7月11日，華海藥業(yè)收到 EMA 所屬機構歐洲藥典委員會（EDQM）的技術交流函件，表示會對 NDMA 雜質(zhì)的毒性進行進一步的評估。

 

　　目前，按照 ICHM7的要求，將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標暫定為0.3ppm，由于 EMA 尚在進行進一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標。7月29日，國家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當于 EMA 暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計算）。8月6日，韓國發(fā)布了纈沙坦中NDMA限度標準，也為0.3ppm。

 

　　藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴于人類的認知水平，以及檢測手段的發(fā)展水平，而對基因毒性雜質(zhì)的研究是一個逐漸深入的過程。

 

　　華海藥業(yè)在日前發(fā)布的公告中也指出，關于纈沙坦原料藥從最初的疊氮殘留研究，到后期的溴化物系列雜質(zhì)的殘留研究，再到NDMA 的發(fā)現(xiàn)和檢定，鑒于當時的研究和認知水平，基因毒性雜質(zhì)研究是根據(jù)潛在基因毒性警示結構指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應副產(chǎn)物及直接使用的試劑這條主線上使用業(yè)界通行的排查、檢測手段進行風險評估和控制。

 

　　另外，由于NDMA是工藝過程產(chǎn)生的，且在產(chǎn)品中殘留量極微，按照當時注冊批準的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質(zhì)進行針對性的控制。因此，NDMA 這個雜質(zhì)是隨著產(chǎn)品科學認知深入、科學技術的發(fā)展以及檢測手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。